FARMACOS ANTIDEPRESIVOS 2

FARMACOS ANTIMANIACOS DEPRESIVOS

MEDICAMENTOS
Se los conoce como "estabilizadores del estado de ánimo" (anticíclicos o antirecurrenciales) son usados para mejorar los síntomas durante los episodios agudos maníacos, hipomaníacos, y mixtos. Pueden a veces también reducir síntomas de depresión. Son el apoyo del tratamiento preventivo a largo plazo tanto para la manía como para la depresión. Los más utilizados son los siguientes:
 Litio (Plenur, Eskalith, Lithobid, Lithonate, Ceglution, Lithiun)
 Divalproato de Sodio (Valcote, Depakote, Depamide)
 Carbamazepina (Tegretol, Carbatrol, Epital, Atretol)
 Lamotrigina (Lamictal)
 Gabapentin (Neurontin)
 Topiramato (Topamax)
 Olanzapina (Zyprexa)
 Oxacarbamazepina (Trileptal)

Estructura Química

El litio pertenece al grupo de metales alcalinos; es el más liviano de ellos. Comparte el grupo con el sodio y el potasio. Es abundante en algunas aguas minerales de manantiales alcalinos. Su estructura electrónica y la alta densidad de carga positiva en su núcleo hacen que sea una sustancia extremadamente activa.
Posología

Manía aguda: La respuesta óptima al tratamiento usualmente se alcanza y se mantiene con una dosis de 600 mg dos o tres veces por día. Tales dosis producen normalmente un nivel sérico efectivo de litio de 1 a 1,5 mEq/l. La dosis debe ser personalizada según niveles séricos y respuesta clínica, por lo que es imprescindible el monitoreo regular de la litemia y de la respuesta clínica.
La primera litemia se debe realizar una vez transcurridas cinco vidas medias (es decir, a los 5 días) y en base a sus resultados se ajusta la dosis. La sangre para las litemias debe extraerse 12 hs. después de la última toma nocturna y antes de la primera toma de la mañana.
En fase aguda se debe dosar la litemia dos veces por semana hasta la estabilización de los niveles séricos y las condiciones clínicas. Una vez estabilizados, es suficiente un control trimestral.

Terapia de mantenimiento: La litemia mínima eficaz es de 0,5 a 0,8 mEq/l. La litemia mínima eficaz debe determinarse a la mañana luego de 12 hs. de la toma nocturna del día anterior y justo antes de la primera toma del día. La litemia deseable está entre 0,6 y 1,2 mEq/l la que usualmente se alcanza con el suministro de 300 mg de carbonato de litio 3 - 4 veces por día.
Los pacientes anormalmente sensibles al litio pueden exhibir signos de toxicidad con niveles séricos de 1 a 1,5 mEq/l. Deben evitarse niveles mayores a 2 mEq/l.En pacientes ancianos o con algún grado de patología renal que altere la excreción de la droga deben emplearse dosis menores que las habituales. En estos pacientes la vida media del litio está aumentada por lo que la litemia deberá solicitarse luego de cinco vidas medias es decir a los 7 o más días.
Rango terapéutico: dosis mínima 450 mg/día ó dosis máxima 1800 mg/día.

 Farmacocinética

La única vía de utilización del litio es la oral.
Su absorción: Se realiza de forma completa en la mucosa digestiva como iones libres, completándose al cabo de 8 horas.
Su biodisponibilidad: es del 100%. El pico de concentración plasmática se alcanza entre 1 a 4 horas, atribuyéndosele la aparición de ciertos efectos secundarios (náuseas, irritación gastrointestinal, tenesmo rectal, temblor). Los preparados de liberación lenta permiten retardar la absorción y disminuir la intensidad de estos efectos secundarios. El litio se difunde en forma relativamente lenta a través de las membranas celulares. No se une a las proteínas plasmáticas.
Mecanismos de Acción
Los mecanismos de acción del litio pueden agruparse de la siguiente manera:
 A. Efecto sobre el ritmo circadiano
Los distintos ritmos circardianos (ciclo sueno- vigilia, temperatura corporal, secreción de cortisol, etc.) se encuentran alterados en los trastornos afectivos. Por ejemplo en la Manía siguen un patrón anárquico. El litio lentifica el ciclo sueño-vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en parte, responsable de su eficacia clínica.
 B. Efecto sobre la neurotransmisión
 SISTEMA COLINERGICO: Según algunos autores, existe un incremento en la concentración, en la síntesis y en el turn-over de la acetilcolina en el cerebro.
SISTEMA CATECOLAMINERGICO: Disminuye la concentración, almacenamiento y liberación de dopamina y noradrenalina en el SNC.
SISTEMA SEROTONINERGICO: Inicialmente se produce un incremento de la captación del triptofano en las sinapsis. Luego, aumenta la síntesis de serotonina. Algunos autores sugieren que existe una relación entre el efecto antiagresivo del litio y los niveles incrementados de serotonina, evidenciada por un aumento de los niveles de 5-HIAA (Acido 5-hidroxi-indolacetico) en LCR.
 C. Efecto Neuroendocrinos
 El litio disminuye los niveles de testoterona. Este efecto se ha relacionado con su acción antiagresiva. Actúa, además, al nivel de las hormonas tiroideas, disminuyendo los niveles séricos, y de la glándula pineal, produciendo una hiperplasia parenquimatosa con aumento de los niveles de melatonina.
 D. Efectos Posinápticos
 El litio inhibe a la adenilciclasa noradrenalina sensible. Ello disminuye la síntesis de AMP cíclico (segundo mensajero), alterando así la cadena de neurotransmisión.
El litio, asimismo, inhibe a la enzima inositol-monofosfato-fosfatasa que hidroliza los fosfatidil-inositoles y disminuye la formación de inositol libre, necesario para la continuación del ciclo. Esta acción del litio ha sido postulada como uno de los probables mecanismos de acción subyacentes a su efecto clínico ( hipótesis de la depleción de inositol).

Efectos Adversos
Existe cierta renuencia de los psiquiatras para emplear el litio, en parte debido a la historia, pero también al desconocimiento de la real magnitud de sus efectos adversos. En general, estas acciones colaterales son manejables clínicamente siguiendo las conductas adecuadas. Los beneficios del litio, en ciertas afecciones, no han sido aún superados, por lo que este temor no debería impedir que los pacientes se beneficiaran con su empleo.
Renales
El litio se excreta en un 95% por el riñón, según los cambios en el volumen del filtrado glomerular y del balance de sodio. La mayoría de los pacientes que padecen de enfermedades tratables con litio son mayores de 40-45 años; en esa edad es común que la suficiencia renal y cardíaca esté disminuida. Antes de iniciar un tratamiento con litio es conveniente obtener una detallada historia del paciente, evaluar la función renal y recomendar que se mantenga una adecuada ingesta de líquidos, particularmente si tiene poliuria.
Cardiovasculares
En alrededor del 15% de los pacientes tratados y dependiendo de la dosis pueden aparecer alteraciones electrocardiográficas. Aparecen en las primeras semanas; permanecen constantes o bien desaparecen de forma espontánea
Tiroides
La incidencia de efectos en el nivel tiroideo -más común en la mujer- oscila entre el 5 y el 15 % de los pacientes tratados a largo plazo. El mecanismo subyacente es la disminución de la liberación de hormona tiroidea (hipotiroidismo subclínico). En la mayoría de los pacientes tratados, los mecanismos compensatorios son adecuados; puede existir un ligero aumento del tamaño glandular. En algunos pacientes puede desarrollarse bocio. En los casos de enfermedad previa (tiroiditis, bocio, etc.) o predisposición genética, la glándula puede no ser capaz de compensar la disminución de hormona circulante, desencadenándose, entonces, hipotiroidismo clínico. El litio impide la captación de iodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona hipofisaria tirotrofina (TSH) sobre la tiroides. Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH y de la respuesta de la TSH a la TRH. Se cree que podría haber una relación entre anormalidades tiroideas y cicladores rápidos.
Además de la evaluación, previa a la instauración del tratamiento con litio, que incluye determinación de niveles de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, se sugiere monitorear cada 6 a 12 meses los niveles de TSH.
Neurológicos
En el comienzo del tratamiento pueden aparecer trastornos leves como letargo, disforia y disminución de la espontaneidad. Pero el efecto secundario característico del litio es un temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafeína, y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. Disminuye con el pasar del tiempo. El temblor distal es más frecuente en pacientes con antecedentes de temblores esenciales o familiares. En caso de que el temblor persista, se pueden implementar algunas de las siguientes medidas para atenuarlo:
- disminución de la dosis,
- exclusión de la cafeína de la dieta,
- indicar preparados de liberación lenta,
- uso de beta-bloqueantes (propanolol) en dosis de 40-1e60 mg/d administradas de forma fraccionada, ya que este tipo de temblor no responde a los antiparkinsonianos ni a los anticolinérgicos.
Aumento de peso
Es un índice de la mejoría clínica del enfermo. Produce aumento del apetito y de la ingesta alimentaria - en especial hidrocarbonada- por causa que aún se desconocen. También produce una modificación del metabolismo hidrocarbonado, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético.
Dermatológicos
Sobre la piel las lesiones son esporádicas y reversibles al suspender el litio. Las erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes pueden aparecer en pacientes predispuestos a reacciones dermatológicas. Se han observado reactivaciones de procesos psoriásicos. El riesgo es mayor en mujeres, y durante el primer año de tratamiento con litio. Algunas de las reacciones pueden atribuirse a los excipientes contenidos en las preparaciones con litio, y otras, a las alteraciones tiroideas.
Gastrointestinales
Algunos pacientes experimentan en las primeras semanas de recibir tratamiento con litio síntomas digestivos: náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. Ocurren en las primeras semanas de tratamiento y disminuyen con el curso del mismo o con medidas apropiadas.
Metabolismo mineral
El litio puede reemplazar al sodio en algunos mecanismos de transporte activo, pero es extraído del interior de las células con menos eficacia que el sodio. En el primer día, después de la administración de litio se produce eliminación aumentada de sodio en la diuresis. Del tercero al quinto día se retiene sodio. Entre los pacientes tratados con litio, se halló un aumento del potasio corporal en maníacos y un descenso en depresivos. El litio aumentaría los niveles séricos de magnesio. Algunos autores le asignan un efecto antimaníaco, dado que actuaría como regulador de numerosas enzimas en el nivel intracelular. El aumento del calcio sérico se observa después del tratamiento con litio, por aumento de la reabsorción renal, pero sin manifestaciones clínicas.
En el embarazo y el recién nacido
La acción teratogénica del litio durante el primer trimestre de embarazo ha sido bien establecida, por lo que es necesario advertir de este tipo de riesgo a las mujeres en edad fértil, que reciben este tratamiento. Es preferible abstenerse de emplear litio durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, e indicar otros métodos anticíclicos.

Formas de Tratamiento

Antes de administrar litio, es necesaria una completa evaluación clínica del paciente, incluyendo hemograma y el estudio de las funciones renal, tiroidea y cardíaca. En el hemograma se prestará atención a los valores basales de glóbulos blancos, ya que es frecuente la aparición de leucocitosis con la administración crónica del litio. Para la evaluación de la función renal deberá descartarse patología clínica preexistente que pueda afectar la normal eliminación del litio. La función tiroidea deberá ser evaluada para descartar patología previa, ya que el litio puede producir bocio eutiroideo o hipotiroidismo clínico. La función cardíaca se evaluara mediante un ECG para descartar trastornos de la conducción eléctrica miocárdica. Debe informarse al paciente acerca de los efectos de la dieta sobre la concentración plasmática del litio. El conocimiento de los hábitos alimentarios del enfermo es importante para evaluar su ingesta de sodio.
Tratamiento del episodio agudo
Ante un cuadro de manía agudo el litio constituye la droga de primera elección. La imposibilidad de realizar una psicoterapia directa ( irritabilidad, verborrea, fuga de ideas, agresividad, insomnio) y la necesidad de actuar antes de los siete días, hacen perentoria la administración de litio con antipsicóticos por vía oral o parenteral. Desde el comienzo del tratamiento hasta la aparición de los efectos clínicos transcurre un periodo de latencia variable, observándose de un 70 a 80 % de eficacia entre 10 y 14 días. Empíricamente, puede comenzarse con 600 mg/ día en dos tomas y realizar una litemia a los 5 o 7 días, momento en que se alcanza el equilibrio en la distribución. Una vez hecha la corrección de la dosis, deberán monitorearse las litemias semanalmente durante el primer mes, quincenalmente durante el segundo y tercer mes, mensualmente del cuarto al sexto mes y trimestralmente mientras se mantenga el tratamiento. Debe procurarse alcanzar valores de litemia entre 0,8 y 1,2 mEq/1. para realizar las litemias, es conveniente que la extracción sanguínea se realice 12 horas después de la última toma del medicamento, momento en el cual se expresarán los valores más bajos. Clínicamente, puede predecirse una buena respuesta al tratamiento con litio cuando existen antecedentes heredofamiliares de trastornos afectivos, menos de 4 episodios por año con edades entre 20 y 40 años.
Tratamiento de mantenimiento o sostén
Una vez que la fase aguda ha remitido, se realizará un tratamiento de mantenimiento (ausencia de sintomatología) con litemias entre 0,6 y 1 mEq/1 durante 1-5 años. El objetivo del tratamiento es suprimir o disminuir la frecuencia de los episodios agudos maníacos o depresivos, su severidad y su duración.


Los Trastornos Bipolares se clasifican en:

• Trastorno Bipolar I (o maníaco-depresivo): presencia de uno o más Episodios Maníacos y Episodios Depresivos Mayores
• Trastorno Bipolar II: presencia de uno o más Episodios Hipomaníacos y Episodios Depresivos Mayores
• Trastorno Ciclotímico: presencia, durante al menos 2 años, de períodos de síntomas hipomaníacos y de períodos de síntomas depresivos
Episodio Maníaco o Manía
Se caracteriza por la presencia de un período diferenciado de un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable, que dura al menos una semana (o cualquier duración si es necesaria una hospitalización).
Durante el período de alteración del estado de ánimo han persistido 3 (o más) de los siguientes síntomas (4 si el estado de ánimo es sólo irritable), y ha habido en un grado significativo:
• Autoestima exagerada o grandiosidad (por ej. la persona siente que "todo lo puede").
• Disminución de la necesidad de dormir (por ej. la persona se siente descansada tras sólo 3 horas de sueño).
• Más hablador de lo habitual o verborreico.
• Fuga de ideas ("se olvida de lo que estaba hablando") o experiencia subjetiva que el pensamiento está acelerado.
• Distraibilidad (por ej. la atención se desvía demasiado fácilmente hacia estímulos externos banales o irrelevantes).
• Aumento de la actividad intencionada (ya sea socialmente, en el trabajo, estudios o sexualmente) o agitación psicomotora.
• Implicación excesiva en actividades placenteras que tienen un alto potencial para producir consecuencias graves (por ej. compras irrefrenables, indiscreciones sexuales o inversiones económicas alocadas).
La alteración del estado de ánimo es suficientemente grave como para provocar deterioro laboral o de las actividades sociales habituales o de las relaciones con los demás, o como para necesitar hospitalización con el fin de prevenir daños a sí mismo o a terceros, o hay conjuntamente síntomas psicóticos.